MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活：1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。主要组成：●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的

RNA解旋酶是一类能够解开RNA双螺旋结构的酶，它们通过消耗能量（通常是ATP或GTP）来实现RNA分子的解旋。这些酶在RNA的代谢过程中起着至关重要的作用，包括RNA的合成、加工、成熟、翻译以及降解等步骤。 DHX9的全称是 DEAH (Asp-Glu-Ala-His) 盒蛋白 9（DEAH-box helicase 9）。它是一种属于DEAH盒家族的RNA解旋酶，这个家族的成员因为它们特有的DEAH（天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸-组氨酸）序列而得名，这个序列在它们的催化位点中起着重要作用。DHX9在细胞内参与多种R

肿瘤抑制因子p53于1979年被发现，是最广为人知的与癌症相关的基因。TP53基因因其编码一种分子量为53kDa的蛋白质而得名。其编码的p53是一种转录因子，通过转录和非转录活动调节各种刺激下特定基因的表达，在细胞增殖、衰老、DNA修复和细胞死亡的控制中发挥关键作用。 TP53基因是人类癌症中最常见的突变基因，事实上，在约一半的人类癌症病例中观察到TP53基因的缺失或突变。其突变位点主要集中在外显子5-10，超过80%的p53突变发生在126-306氨基酸之间

Werner综合征(WS)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是节段性的类早衰性疾病，具有发病早或频率增加的许多正常衰老特征，例如Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、动脉硬化和极度容易引发癌症。其在分子水平的表现为基因组高度不稳定性、染色体异常(染色体断裂缺失、重排、姐妹染色体交换等)和对DNA损伤因子敏感性增加。Werner综合征的发生与WRN编码基因缺陷有密不可分的联系。 WRN基因编码DNA解旋酶，属于解旋酶SF2中的RecQ解旋酶亚家族。WRN解旋酶通过与DNA修

NLRP3炎症体由NLRP3支架蛋白、半胱天冬蛋白酶1（caspase-1）和半胱天冬酶募集结构域(ASC)衔接子三部分组成。它是研究最广泛的NLR家族成员。NLRP3可被多种激活剂激活，包括LPS、ATP、线粒体ROS。激活的NLRP3招募ASC和半胱天冬酶-1前体（pro-Caspase-1）参与NLRP3炎性体的形成，而炎性体中的NLRP3可以激活前半胱天冬酶-1。活化的半胱天冬酶-1可以切割IL-1β前体（pro-IL-1β）和IL-18前体（pro-IL-18），使它们成熟(IL-1β和IL-18)并参与先天免疫反应。 此外，NLRP3炎性小体可能

白细胞介素-1受体相关激酶4 (IRAK4)属于一个由四个激酶(IRAK4、IRAK1、IRAK2和IRAK-M)组成的家族。IRAK4是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与Toll样受体(TLRs)和白细胞介素-1 (IL-1)受体家族刺激的转导途径。这些受体对外来病原体和炎症信号的识别促进IRAK4与适配蛋白髓样分化初级反应基因(MyD88)结合，导致IRAK4激活，进而通过NF-κβ途径产生促炎因子。据报道，IRAK4缺乏或功能丧失会增加对几种病原体的易感性，而激酶激活与各种自身免疫性疾病有关，如系统性红斑狼

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是tec家族酪氨酸激酶，是胞浆内非受体型酪氨酸激酶Tec家族中的一员，BTK对B淋巴细胞发育、分化及信号传导起着重要作用，它在所有造血细胞(特别是B淋巴细胞)中均有表达(除T细胞和终末分化的浆细胞外)。[1]。BTK的过表达与多种B细胞恶性肿瘤有关，包括套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性粒细胞白血病(CLL)。BTK是临床上已证实的靶点，可在这些癌细胞中减弱BCR信号传导并诱导细胞死亡[2]。一些BTK激酶抑制剂已被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。

异双功能蛋白质降解剂，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC） 蛋白降解剂，构成了一种新的治疗方式，它利用细胞的天然蛋白质降解机制（即泛素-蛋白酶体系统）选择性地靶向参与疾病发病机制的蛋白质进行消除。 Androgen Receptor（AR）属于核受体超家族中的类固醇受体，作为转录因子调控真核生物基因表达，在生殖、骨骼肌、心血管、神经、免疫、造血系统的发育和稳态维持方面起重要作用。 AR包含4个功能结构域：N端转录调控域(NTD)，高度保守的DNA结合

乳腺癌属于异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体和孕激素受体（当癌细胞同时存在这两种受体时，称为激素受体HR 阳性）和人类表皮生长因子受体 2（HER2，也称 ERBB2）的病理状态分成四种亚型（Luminal A、Luminal B、HER2 阳性和三阴型乳腺癌），相对应的药物治疗方案侧重点各有不同。 雌激素受体（estrogen receptor，ER）作为乳腺癌的生物学标志物，影响着乳腺癌内分泌治疗的选择。（2010年）将ER≥1%定为ER阳性，ER<1%定为ER阴性。ASCO/CAP指南（2020年）中，新增

RAS基因，也称为鼠肉瘤病毒，包括与人类肿瘤相关的三个基因（KRAS、HRAS和NRAS）。其中，KRAS在癌症中的突变发生率最高，约占病例的80-85%。影响细胞增殖和迁移，对癌症的发展至关重要。人类癌症中KRAS G13D突变是KRAS蛋白13位点的甘氨酸转变成天冬氨酸，KRAS G13D 突变（ G13D系列 ）结直肠癌患者，约占结直肠癌患者所有KRAS突变的8%。当KRAS蛋白发生突变时，其结构和功能发生变化，导致GDP结合能力下降，GTPase活性降低，KRAS-GTP在体内堆积，下游信号通路作

RAS基因，也称为鼠肉瘤病毒，包括与人类肿瘤相关的三个基因（KRAS、HRAS和NRAS）。其中，KRAS在癌症中的突变发生率最高，约占病例的80-85%。影响细胞增殖和迁移，对癌症的发展至关重要。人类癌症中KRAS G12S突变是KRAS蛋白12位点的甘氨酸转变成丝氨酸，占所有病例的4.4%，在结直肠癌中KRAS G12S突变占2.8%，在非小细胞肺癌中占2.5%。当KRAS蛋白发生突变时，其结构和功能发生变化，导致GDP结合能力下降，GTPase活性降低，KRAS-GTP在体内堆积，下游信号通路作为

RAS基因，也称为鼠肉瘤病毒，包括与人类肿瘤相关的三个基因（KRAS、HRAS和NRAS）。其中，KRAS在癌症中的突变发生率最高，约占病例的80-85%。影响细胞增殖和迁移，对癌症的发展至关重要。KRAS G12V突变是KRAS蛋白12位点的甘氨酸转变成缬氨酸。存在于20%~30%的结直肠癌中。当KRAS蛋白发生突变时，其结构和功能发生变化，导致GDP结合能力下降，GTPase活性降低，KRAS-GTP在体内堆积，下游信号通路作为第二信使持续激活，导致癌细胞复制增殖。 在目前的研究中，

STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)是信号转导与转录激活因子STAT蛋白家族的重要成员，广泛存在于各类细胞和组织中。在经典的JAK-STAT3信号通路中, 能够被多种细胞因子激活：①细胞因子(如IL-6、干扰素-α等); ②生长因子[如血小板源性生长因子、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等]; ③G蛋白(如促甲状腺素类、巨噬细胞炎症蛋白质等)。活化后的JAK将膜上受体磷酸化, STAT3蛋白通过SH2结构域与该受体磷酸化的酪氨酸残基结合, 并在JAK的作

靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，PROTAC），是一种全新的药物研发策略。该技术通过利用细胞内天然的蛋白降解体系：泛素-蛋白酶体系统，实现对目标蛋白的特异性降解。在结构上主要由3部分构成：泛素连接酶E3配体、靶蛋白结合配体以及两个配体之间的linker。因此PROTAC能够一边特异性识别靶蛋白，另一边招募E3泛素连接酶，将蛋白打上“泛素化”的标记。被标记上“泛素化”的蛋白被蛋白酶体识别，进而被分解代谢。PROTAC的优势主要在

GTP结合蛋白Rab10 (GTP-binding protein RAB10, Rab10) 是一种蛋白质编码基因，属于RAS超家族的小GTP酶。Rab10在肝癌、胶质瘤、宫颈癌、骨肉瘤等多种恶性肿瘤中均有不同程度的高表达，参与肿瘤的发生、发展，并且与肿瘤预后相关。Rab10还是富含亮氨酸重复激酶2(Leucine rich repeat kinase 2,LRRK2)的底物，LRRK2的错义突变会导致家族性帕金森病，LRRK2诱导Rab10磷酸化通过阻止与膜递送和再循环所需的Rab GDP 解离抑制因子结合来抑制其功能，因此，帕金森病中异常增强的 LRRK2

酪氨酸激酶2（TYK2）是细胞内信号分子Janus激酶（The Janus kinase，JAK）激酶家族的成员。除了TYK2以外，JAK家族还包括JAK1、JAK2、JAK3，均为介导细胞因子信号转导的细胞内蛋白。JAK激酶的家族成员由约1100个氨基酸残基构成，从结构上可以分为四个结构域：FERM、SH2、Pseudokinase和Kinase。FERM结构域是由F1、F2和F3亚结构组成的三叶草结构，主要负责JAK激酶和细胞因子受体的胞内Box 1部分的结合；SH2结构域紧连着FERM结构域，其与FERM跟细胞因子受体的结合相关提供

人类表皮生长因子受体2 (Human epidermal growth factor receptor 2, HER2)，也称为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTKs)，是一种由ERBB2基因编码的蛋白质，参与导致细胞生长和分化的信号传导途径。一般认为HER2是一个孤受体，表皮生长因子家族的配体都不能激活它。活化形式为与 EGFR和 HER3等形成二聚体，导致胞内酪氨酸激酶结构域发生自身磷酸化，进而激活下游 PI3K/AKT、RAS/RAF、JAK/STAT3 等信号通路，从而维持细胞的生存和发育，促进细胞增殖和迁移等。 吡咯

生发中心（GC）的形成是产生高亲和力抗体所必需的。BCL6（B细胞淋巴瘤6蛋白）是GC B细胞中高度表达的转录抑制因子。当其二聚体BTB结构域招募到一个辅抑制因子（NCOR、SMRT或BCOR）时，BCL6会与DNA上的关键位点结合，并抑制参与细胞周期控制、细胞死亡和分化的基因。这使得B细胞能够快速增殖，并通过体细胞高突变逃避亲和力成熟所需的生长检查点控制。通过致癌的BCL6基因变化解除这些过程的调控会导致B细胞淋巴瘤，而B细胞淋巴瘤的生存依赖于BCL6的

复发或难治性多发性骨髓瘤新药Blenrep(belantamab mafodotin)现在哪里能买到？

FDA预计4款新药将在2024年10月做出批准决定

Btk是一种细胞质酪氨酸激酶，在b淋巴细胞发育、分化和信号传导中起重要作用。Btk是Tec激酶家族的一员。Tec家族激酶(TFKs)是哺乳动物细胞中细胞质酪氨酸激酶的第二大家族，除Btk外，还包括Tec、Itk、Txk(也称为Rlk)和X染色体上的骨髓酪氨酸激酶基因(Bmx)。Btk对b细胞的发育、分化和信号传导至关重要。此外，Btk的表达被认为是b细胞增殖和存活的先决条件。因此，缺乏btk的B淋巴细胞不能达到成熟状态，可能注定过早死亡。Btk是唯一与人类疾病相关的tfk成员

粘着斑激酶Focal adhesion kinase, FAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，在癌细胞的黏附、增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程中调节多种信号通路。FAK在多种癌细胞中过表达，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌和肾癌细胞，尤其是在几种晚期实体癌中过度表达和激活。FAK通过对癌细胞和肿瘤微环境基质细胞的作用促进肿瘤进展和转移。FAK的激酶依赖性和激酶非依赖性功能控制着细胞的运动、侵袭、存活、基因表达和癌症干细胞的自我更新。抑制FAK的过表

激酶药物在治疗过程中暴露出至关重要的问题是激酶选择性差的问题，因此在激酶抑制剂的改造前期，会增加激酶谱筛选来确定激酶体外的选择性。激酶谱分析旨在了解先导化合物的一般选择性趋势，这有助于靶标选择、化合物优先级和毒性的潜在影响。在目前的药物发现过程中，针对激酶以及突变体的激酶谱筛选化合物已成为标准的方法。激酶抑制剂具有同时抑制多个靶点的能力。 酪蛋白激酶2 (Casein kinase 2，CK2)是一种多效性、嗜酸性、高度保守的

当前的药物研发是一项高风险的投资，其特点是过程复杂，包括疾病选择、靶标识别、先导化合物发现和优化以及临床前和临床试验。虽然数以百万计的活性化合物已被发现，但是近年来批准新药的数量并没有大幅增加。 在靶点识别和先导化合物发现过程中，会加入激酶谱筛选，进行靶点选择性分析。 根据不同的疾病形成机制，激酶作为药物靶点可以分为以下三类。第一类激酶靶点 不受基因突变或易位的正常调节机制影响，它们具有转化的能力，因

人类开展药物筛选的方法和策略与其社会文明和科学技术的发展密不可分，先后经历了活体评价、器官/组织筛选，再到现代的分子靶向、细胞表型以及多指标的高内涵筛选等多个阶段。人们对药物靶点的认识深入到了基因和蛋白质的分子水平，从而拉开了分子靶向高通量筛选的现代药物发现模式。 分子靶向高通量筛选时分子靶向治疗策略与高通量筛选技术的结合。除了分子靶标种类与数目的与日俱增，化合物类型和数量在不断增加也是分子靶向高通

脱靶效应通常分为主要效应和次要效应，其中主要效应与药物对预期靶点的作用有关，而次要效应则涉及到与主要靶点以外的靶点的相互作用。大约75%的药物不良反应（ADRs）是剂量依赖性的，并且可以根据候选化合物的药理学特征进行预测。在药物研发的早期阶段，通过体外药理安全性分析，可以检测药物的不良反应、预测潜在风险，并评估药物的安全范围，从而降低ADRs的发生率。 5HT1B作为血清素受体的一个亚型，主要参与情绪、疼痛感知和血管收

Cav1.2，也称为L型电压门控钙离子通道，是一种在心脏、大脑和平滑肌中广泛分布的跨膜蛋白。它在调节心肌收缩、血管舒张、神经递质释放等生理过程中发挥着至关重要的作用。Cav1.2成为药物研发中的一个热点靶点，尤其是在心血管和神经系统疾病的治疗领域。 一方面，Cav1.2是一个有前景的治疗靶点，另一方面药物与其结合时产生脱靶效应可能会引发一系列不良反应和风险。Cell期刊发表的研究揭示了多种药物和神经毒素与Cav1.2结合的不同结构，这些

GR靶点的全称是糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor），这是一种广泛存在于机体各种组织细胞中的受体，几乎所有细胞都是它的靶细胞。GR由约800个氨基酸构成的多肽组成，包括3个功能区：氨基端的转录活化区、羧基端的糖皮质激素结合区和中间的DNA结合区。在机体内，GR主要存在于细胞胞浆中，并且可以以不同的形式存在，包括未激活和已激活状态。 糖皮质激素受体在调节多种生理功能中起着关键作用，包括免疫反应、抗炎作用、血糖控制等。然

5HTT靶点，全称为5-羟色胺转运体（Serotonin Transporter），也被称作SERT或SLC6A4。它是一种位于细胞膜上的蛋白质，主要负责通过钠离子依赖的方式将5-羟色胺从突触间隙重新摄取回神经元内，从而调节大脑中的5-羟色胺水平。5-羟色胺，也称为血清素，是一种重要的神经递质，参与人体广泛的生理功能，包括调节情绪、睡眠、食欲、记忆和学习等。5HTT的功能异常与多种精神类疾病有关，如抑郁症、焦虑症、慢性疼痛、情感障碍和某些类型的疼痛状态。因此

5HT2B受体是一种血清素（5-羟色胺，5-HT）受体亚型，属于G蛋白偶联受体家族。它在多种生理过程中发挥作用，包括心血管调节、胃肠运动、神经传递和细胞增殖等。5HT2B受体的激活或抑制与多种疾病状态有关，因此它成为药物开发的潜在靶点，尤其是在心血管疾病和精神障碍的治疗中。 然而，如果药物与5HT2B受体发生非预期的相互作用，即产生脱靶效应，可能会带来一系列风险和副作用。首先，5HT2B受体的激活与多种生理过程有关，包括血管和平滑肌

Kv1.3通道是一种电压激活的钾通道，在T细胞激活和细胞免疫反应中发挥着重要作用。该通道是Kv1家族的成员之一，由四个相同的亚基组成，每个亚基都包含六个跨膜螺旋（S1-S6），一个大的细胞质域T1，以及一个形成离子传导孔的P环。S1-S4构成了电压传感域（VSD），而S5-S6构成了离子传导域。Kv1.3通道的结构特点包括一个高度保守的选择性滤波器，其含有TXGYG基序，负责协调K+离子并维持K+的渗透性。 Kv1.3通道的失活机制与其在T细胞激活过程中的作用密切

Nav1.8，或称为电压门控钠离子通道1.8，是一种在痛觉信号传导中起到关键作用的离子通道。它主要在背根神经节(DRG)神经元中表达，并且与多种疼痛疾病有关。Nav1.8通道的异常功能，如由于突变引起的增益功能，已在某些疼痛性神经病变中被观察到。 Nav1.8通道的功能研究显示，它对动作电位的超射和宽度有贡献，并且通过其快速的从失活状态恢复的特性，有助于DRG神经元的重复放电。此外，Nav1.8通道的激活和失活特性对于DRG神经元的动作电位生成至关

Kv1.3离子通道在自身免疫疾病中的作用机制涉及到其在T细胞激活过程中的关键角色，T细胞是免疫系统的一部分，负责识别和对抗病原体。 自1984年人类在T细胞中发现Kv1.3电压门控钾通道，已被认为在免疫系统的信号转导机制中起着重要作用，在自身免疫疾病中，T细胞错误地将身体自身的组织识别为外来物质，并发起攻击。当T细胞受体识别到抗原时，会导致钙离子的内流，使细胞膜去极化，触发Kv1.3通道打开，钾离子流出，帮助细胞膜重新超极化，维

爱思益普电生理团队构建了人源Nav1.8细胞系以及背根神经节神经元动作电位（Action Potential，AP）的膜片钳检测方法，已有丰富的药物筛选经验，并能重现文献报道的VX-548的体外活性结果。 Nav1.8在疼痛中的作用机制调节涉及到其在外周感觉神经元中的表达，特别是在背根神经节(DRG)的神经元中。Nav1.8作为一种快速激活和缓慢失活的TTX抵抗型钠离子通道，对维持动作电位和增强神经元兴奋性至关重要。在炎症或神经损伤等病理状态下，Nav1.8的表达水平可能

糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)是由肾上腺皮质在下丘脑-垂体-肾上腺轴控制下分泌的类固醇，是机体主要的神经内分泌系统之一。这些激素参与组织修复、免疫稳定和代谢过程，如碳水化合物、脂质和蛋白质代谢的调节。虽然糖皮质激素具有诸多有益的生理功能，但长期处于高浓度内源性GCs的环境下，不仅会影响肝脏葡萄糖生成，还会降低机体对胰岛素的敏感性，从而导致葡萄糖耐受不良、糖代谢紊乱等情况的出现，这也是2型糖尿病形成的重要原因之

Wee1蛋白激酶是一种细胞周期调节因子，最早发现于裂殖酵母中，属于核内的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族的一员，也是G2/M检查点的关键激酶。在DNA损伤期间，Wee1激酶能够通过抑制CDK1（Cdc2）Tyr15的磷酸化阻止细胞进入有丝分裂进程，并促进DNA修复，从而触发G2/M期阻滞。若是Wee1激酶的活性受到抑制，CDK2会以极高的活性进行磷酸化，继而导致DNA复制异常与DNA的双链断裂等情况的出现。 此外，在很多种癌变细胞中，Wee1激酶都处于过表达的激活状态，通过

膜相关酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 （Membrane-Associated Tyrosine/Threonine-Specific Cdc2-Inhibitory Kinase 1, PKMYT1）是Wee激酶家族中的一员，它主要通过在Tyr15和Thr14位点上磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶1（Cdk1），来抑制CDK1的活性，从而负向调控细胞从G2期到M期的过渡。此外，作为一种DNA损伤修复（DDR）相关酶，PKMYT1可以阻止带有DNA损伤的细胞进行细胞周期进程，并通过控制细胞周期的转变帮助消除DNA损伤。因此，当PKMYT1受抑制时，细胞会过早的进入到不受控制的有丝

DNA双链断裂（DSBs）是DNA损伤中最为严重的损伤类型之一，指的是DNA双螺旋结构中的两条互补链在同一位点或相邻很近的位点上同时发生断裂。为了对抗DSB的形成，我们的细胞已经进化出多种修复这种损伤的途径。例如，同源重组（HR）、非同源末端连接修复（NHEJ） 与替代性非同源末端连接修复（ANHEJ）等。 DNA 聚合酶 θ （POLQ）在细胞对DNA双链断裂的修复过程中发挥着关键的作用，它参与了一种称为微同源介导的末端连接（MMEJ）的DNA修复途径，可作为

信号传导及转录激活因子6（Signal Transducer and Activator of Transcription 6, STAT6），属于一个具有相似结构和功能的转录因子家族（STATs），能够对细胞外的各种生长因子与细胞因子信号做出应答。其中，IL-4与IL-13都是在STAT6信号通路激活过程中发挥重要作用的细胞因子，但它们对STAT6的作用存在一些区别。 首先，它们的激活方式不同。IL-4激活STAT6的方式主要是依靠与高亲和力的IL-4受体α链（IL-4Rα）和伽玛链（γc）组成的Ⅰ型受体复合物结合，而IL-13则是与IL-4

在新药研发的征途上，安全性评估是不可或缺的一环。中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》），为药物安全性研究提供了一套全面的技术框架。本文将深入介绍《指导原则》的核心内容，并探讨爱思益普生物科技股份有限公司（ICE Bioscience）的CNS panel如何与《指导原则》相结合，为药物安全性评价提供强有力的支持。 《指导原则》明确指出，药物非临床依赖性研究应贯穿药物

在医药科学的演进历程中，药物依赖性始终是一个不容忽视的议题。随着对药物安全性要求的日益严格，药物依赖性问题逐渐从幕后走向台前，成为全球医药监管机构和研发企业共同关注的焦点。《药物非临床依赖性研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）应运而生，旨在为药物依赖性研究提供标准化的科学框架。 药物依赖性的现实挑战 药物依赖性，特指药物与机体长期相互作用后，机体对药物产生的生理和心理上的渴求状态。这种状态不仅

在医药领域，中枢神经系统（CNS）药物的安全性问题一直是研发和监管的焦点。《药物非临床依赖性研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）为我们提供了一套评估药物依赖性风险的科学框架。本文以阿片类药物为例，探讨其在CNS的潜在风险，并阐释成瘾性评价CNS panel检测的必要性。 阿片类药物，以其卓越的镇痛效果，在临床上被广泛用于治疗中至重度疼痛。然而，这类药物的CNS依赖性风险同样不容忽视。阿片类药物通过模拟内源性阿片肽的

在医药研发的严谨世界里，《药物非临床依赖性研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）如同一盏明灯，照亮着新药安全性评估的路径。特别是在镇痛药物领域，依赖性问题始终是研发过程中不可忽视的阴影。 镇痛药物，因其出色的镇痛效果而被广泛应用于临床治疗。然而，它们也伴随着依赖性的风险。历史上，无数案例警示我们，即使是在医疗监管下，药物依赖性问题也可能悄然发生。《指导原则》的出台，为药物依赖性研究提供了一套标

在医药领域，中枢神经系统（CNS）药物的安全性问题一直是研发和监管的焦点。中枢神经系统风险药物的盘点揭示了一系列具有潜在依赖性的药物，这些药物虽然在治疗疼痛、焦虑、失眠等方面发挥着重要作用，但同时也带来了依赖性的风险。 《药物非临床依赖性研究技术指导原则》提供了一套标准化的研究框架，确保药物在进入市场前，其潜在的依赖性风险得到了充分的评估。 爱思益普CNS panel的引入，为药物依赖性研究提供了一种新的解决方案。C

TP53是一个强大的肿瘤抑制基因，主要由11个外显子及10个内含子构成，其编码的p53蛋白由393个氨基酸残基组成，包含了五大功能结构域：N端反式激活结构域、富含脯氨酸结构域、核心DNA结合结构域、四聚化结构域和调节结构域，其主要作用是通过多种方式抑制肿瘤生长，是细胞生长周期中的调节因子，与细胞周期调控、DNA 修复、细胞分化、细胞凋亡等途径有关。然而，TP53在大多数人类癌症中经常发生突变，导致肿瘤抑制所需的功能丧失。 p53蛋白是由

PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP家族共有17个成员，其中，PARP1是PARP家族中最主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90 %以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。基因组的不稳定是肿瘤发生的特征之一。为了维持基因组完整性，细胞通过多种修复机制来修复由外源性或内源性事件造成的各种DNA损伤。PARP的作用是通过与DNA损伤位点相结合(大多

KAT6A综合征是一种罕见的孟德尔表观遗传机制障碍（MDEM），这是一类相对较新的神经发育障碍，由编码表观遗传调节因子的基因突变引起。KAT6A属于组蛋白乙酰转移酶MYST家族，促进组蛋白乙酰化和转录调节。MYST家族的成员共享一个高度保守的MYST结构域，由乙酰辅酶A结合基序和一个PHD（植物同源结构域）型锌指结构域组成。KAT6A和它的类似物KAT6B分别是2004和2073个氨基酸长的蛋白质，由一个双PHD锌指结构域和一个N端MYST结构域以及一个富含谷氨酸/天冬氨

Menin是多发性内分泌腺瘤致病基因MEN1的表达产物，多发性内分泌腺瘤综合征是一种甲状腺体、胰岛和垂体前叶肿瘤等内分泌器官肿瘤为特征的家族性常染色体显性疾病，面部血管纤维瘤，胶质瘤，脂肪瘤的发生也与MEN1相关。 研究表明，Menin表达异常与白血病、糖尿病等疾病的发生有关。突变促进肿瘤形成的机制主要是通过双等位基因的功能缺失，造成微小突变如错义突变，或者更大的突变如杂合性的丢失。超过400种的MEN1突变在哺乳动物和微生物中发

PARP1，即多聚ADP-核糖聚合酶1，是一种在DNA损伤修复过程中发挥关键作用的酶。它参与DNA单链损伤的修复，通过催化蛋白质等物质进行PAR修饰，涉及DNA修复、染色体保护、基因转录调节、蛋白质降解等多个细胞分子生物学过程。PARP1的异常活动与多种疾病，尤其是癌症有关。 合成致死概念在PARP1靶点研究中占据重要地位。合成致死是指同时抑制两种基因导致细胞死亡，而单独抑制其中一种基因并不会导致细胞死亡。PARP抑制剂（PARPi）通过影响BRCA基因（